隨著無菌制劑的安全性受到越來越廣泛的關(guān)注，除菌過濾器的質(zhì)量管理也越來越受到人們的重視。在無菌制劑的生產(chǎn)過程中，關(guān)鍵控制點(diǎn)無疑是無菌制劑的滅菌、無菌操作及除菌過濾等關(guān)鍵生產(chǎn)步驟。對(duì)很多產(chǎn)品尤其是采用100℃流通蒸汽滅菌的小容量注射劑產(chǎn)品來說，由于不能過度滅菌，除菌過濾和無菌操作保證就顯得尤為重要。作為藥品監(jiān)管人員，以下我們將結(jié)合平時(shí)監(jiān)督檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)的藥品生產(chǎn)企業(yè)在除菌過濾器管理中存在的問題，談?wù)勛约旱目捶ê腕w會(huì)。

　　除菌過濾器的選擇

　　在注射劑的生產(chǎn)中，利用細(xì)菌不能通過致密小孔濾材的原理，將配制好的藥液使用適當(dāng)孔徑的過濾器進(jìn)行過濾，以去除藥液中的雜質(zhì)和細(xì)菌。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，首先應(yīng)考慮該如何選擇除菌過濾器。一個(gè)良好的、與產(chǎn)品相匹配的過濾器應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件：1.過濾器濾膜和結(jié)構(gòu)材料應(yīng)與過濾藥液具有良好的相容適應(yīng)性，過濾材料不得對(duì)被濾過成分有吸附作用，也不能釋放物質(zhì)，不得有纖維脫落。2.過濾器能夠通過起泡點(diǎn)試驗(yàn)等方式證明其孔徑的大小和濾器的完整性。3.濾材應(yīng)能夠耐受121℃的蒸汽滅菌。4.濾材應(yīng)經(jīng)過恰當(dāng)而有效的細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)，即微生物截留試驗(yàn)（注意應(yīng)在實(shí)際藥液而非注射用水的生產(chǎn)條件下，使用缺陷性假單胞菌驗(yàn)證對(duì)微生物的截留性能）。

　　除了以上基本條件外，在選擇除菌過濾器時(shí)，還應(yīng)考慮到不同產(chǎn)品的特性。以生產(chǎn)中常見的筒式濾芯為例，不同起泡點(diǎn)壓力的濾芯價(jià)格會(huì)有很大不同。對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，選擇濾芯不但要考慮價(jià)格，更要考慮不同產(chǎn)品的要求，如凍干粉針的除菌過濾濾芯與最終滅菌的大小容量注射劑的除菌過濾濾芯應(yīng)該有不同的要求；而對(duì)最終滅菌的大、小容量注射劑產(chǎn)品來說，又有F0值是否大于8之分。對(duì)于不同的產(chǎn)品，應(yīng)充分評(píng)估其無菌風(fēng)險(xiǎn)，從而考慮使用不同起泡點(diǎn)的濾芯。

　　除菌過濾器的完整性測(cè)試

　　為了確保除菌過濾器的過濾效果，需要對(duì)過濾器的使用前和使用后進(jìn)行完整性測(cè)試，以確保其過濾有效，而起泡點(diǎn)試驗(yàn)是目前主要的完整性測(cè)試方法。

　　對(duì)于藥品生產(chǎn)企業(yè)來說，首先應(yīng)建立過濾器的產(chǎn)品檔案，收集過濾器供應(yīng)商提供的相關(guān)資料。濾芯的最小起泡點(diǎn)是判斷濾芯完整性的重要依據(jù)，在隨貨的產(chǎn)品說明書中均有相關(guān)的最小起泡點(diǎn)的規(guī)定。不同的材質(zhì)以及不同廠家生產(chǎn)的濾芯，其最小起泡點(diǎn)可能會(huì)有不同，各濾芯的起泡點(diǎn)應(yīng)以產(chǎn)品說明書中規(guī)定的起泡點(diǎn)壓力為準(zhǔn)。但有一點(diǎn)應(yīng)引起注意，過濾器生產(chǎn)企業(yè)提供起泡點(diǎn)壓力數(shù)據(jù)的試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì)通常為注射用水。而在實(shí)際生產(chǎn)過程中，藥品生產(chǎn)企業(yè)可能會(huì)將藥液作為試驗(yàn)潤(rùn)濕介質(zhì)；或者過濾前起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為注射用水，過濾后起泡點(diǎn)試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)為藥液；或者過濾前、過濾后試驗(yàn)的潤(rùn)濕介質(zhì)均為藥液。不同的藥液會(huì)有不同的性質(zhì)。同一個(gè)過濾器，用不同介質(zhì)潤(rùn)濕得出的起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)可能會(huì)有不同程度的區(qū)別。而現(xiàn)場(chǎng)檢查中我們發(fā)現(xiàn)，很多企業(yè)都忽視了這個(gè)問題，未對(duì)生產(chǎn)藥液與注射用水的起泡點(diǎn)進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。不少企業(yè)都只是簡(jiǎn)單照抄供應(yīng)商的數(shù)據(jù)，有些企業(yè)甚至只是在起泡點(diǎn)測(cè)試相關(guān)SOP中規(guī)定一個(gè)固定的標(biāo)準(zhǔn)，而文件中又未規(guī)定使用過濾器濾材的材質(zhì)和供應(yīng)商，而不同供應(yīng)商的過濾器濾材起泡點(diǎn)數(shù)據(jù)會(huì)有較大的差異。監(jiān)管人員也應(yīng)將通過驗(yàn)證得出的生產(chǎn)實(shí)際控制的起泡點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)下發(fā)給生產(chǎn)崗位。

　　起泡點(diǎn)試驗(yàn)另一個(gè)值得注意的問題是，該項(xiàng)試驗(yàn)在某種程度上可以認(rèn)為是一種對(duì)濾芯的破壞性試驗(yàn)，同時(shí)起泡點(diǎn)值只是一個(gè)定性的值，從開始起泡到最后的群起泡是一個(gè)比較長(zhǎng)的過程，不能準(zhǔn)確地定量。所以在試驗(yàn)時(shí)應(yīng)緩慢加壓，只要過濾器出口處出現(xiàn)連續(xù)氣泡即可。一味追求較高壓力易對(duì)濾芯造成損壞，從而給產(chǎn)品帶來質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)為，用擴(kuò)散流法測(cè)試過濾器的完整性更為合理。擴(kuò)散流測(cè)試是指當(dāng)氣體壓力在濾芯起泡點(diǎn)值的80%時(shí)，這時(shí)還沒有出現(xiàn)大量的氣體穿孔而過，只是少量的氣體先溶解到液相的隔膜中，然后從該液相擴(kuò)散到另一面的氣相中，這部分氣體稱之為擴(kuò)散流。測(cè)量擴(kuò)散流值是一個(gè)定量值，不但能準(zhǔn)確地確定過濾器的完整性，而且還能反映出膜的孔隙率、流量和有效過濾面積等方面的問題。